Di tingkat internasional, ia mewakili tim nasional sepak bola Italia sebanyak 73 kali antara tahun 2004 dan 2017, mengikuti Olimpiade Musim Panas 2004 di mana ia memperoleh medali perunggu, dua Piala Dunia FIFA (2006 dan 2014), tiga Kejuaraan Eropa UEFA (2008, 2012, dan 2016), dan Piala Konfederasi FIFA 2013, di mana ia dan timnya juga meraih medali perunggu. Ia terkenal sebagai anggota skuad Italia yang memenangkan Piala Dunia 2006, serta anggota inti skuad Italia yang mencapai final Euro 2012.
Karier klubnya dimulai di Italia, di mana ia bermain untuk beberapa klub kecil seperti Rondinella Calcio, A.C. Pistoiese, dan Ascoli sebelum akhirnya bergabung dengan Piacenza, sebuah klub Serie A pada tahun 2001. Pada tahun 2003, ia membuat debut Serie A-nya bersama Chievo sebelum akhirnya bergabung dengan Palermo pada tahun 2004. Di Palermo, ia membantu klub tersebut meraih tempat di UEFA Cup pada musim pertamanya. Ia juga menjadi kapten klub setelah Eugenio Corini kontroversial meninggalkan klub tersebut pada musim panas 2007-2008.
Pada tahun 2008, Barzagli hampir bergabung dengan Fiorentina, tetapi kesepakatan tersebut gagal dan ia memilih untuk bergabung dengan VfL Wolfsburg di Bundesliga. Ia bermain sebagai bek tengah dan menjadi bagian dari skuad Wolfsburg yang memenangkan gelar Bundesliga pada musim 2008-2009. Ia juga membuat debut Liga Champions UEFA bersama Wolfsburg pada tahun 2009. Setelah dua musim bersama Wolfsburg, ia kembali ke Italia dan bergabung dengan Juventus pada tahun 2011, di mana ia meraih kesuksesan besar dengan memenangkan delapan gelar Serie A secara beruntun.
Andrea Barzagli adalah salah satu bek terbaik dalam sejarah sepak bola Italia. Ia memiliki karier yang sukses di klub dan di tim nasional, dan dihormati karena ketangguhannya dan konsistensinya sebagai pemain bertahan.