Ledesma dikenal atas sembilan tahunnya bersama klub Italia Lazio, di mana ia terlibat dalam dua kemenangan Coppa Italia. Ia adalah gelandang tengah yang berperan dalam membangun serangan, dengan visi, umpan, dan teknik yang baik. Ia juga memiliki tendangan keras dengan kedua kakinya, meskipun secara alami ia adalah orang yang bermain dengan kaki kanan, dan kadang-kadang mencetak gol dari jarak jauh.
Karier klub Ledesma dimulai di Boca Juniors pada tahun 1997 sebelum ia pindah ke Italia dan bergabung dengan Lecce pada tahun 2001. Setelah terdegradasi, Ledesma dipromosikan ke skuat utama dan menjadi kapten tim. Pada Juli 2006, ia bergabung dengan Lazio dengan kontrak empat tahun. Di Lazio, Ledesma menjadi pemain kunci meskipun awalnya mengalami kesulitan. Ia mencetak gol spektakuler dari jarak 25 meter dalam Derby della Capitale melawan AS Roma. Ledesma juga berperan penting dalam kemenangan Coppa Italia 2008-2009 Lazio.
Pada Juli 2009, Ledesma dikecualikan dari skuat utama Lazio karena perselisihan dengan ketua klub Claudio Lotito. Namun, ia kembali ke tim setelah pergantian pelatih dan menjadi pemain kunci lagi. Pada Agustus 2010, Ledesma memperpanjang kontraknya dengan Lazio hingga 2015. Ia menjadi salah satu pemain kunci dalam kampanye 2010-2011 Lazio yang mengejutkan, di mana mereka bahkan memimpin klasemen Serie A selama beberapa minggu. Pada Juli 2015, Ledesma dilepas oleh Lazio setelah kontraknya tidak diperpanjang. Ia telah tampil dalam 318 pertandingan dan merupakan sosok penting dalam sejarah klub.
Follow