Reyes memulai debut profesionalnya bersama Club América pada bulan April 2010. Ia memenangkan gelar juara liga pertamanya pada tahun 2013. Pada tahun yang sama, Reyes bergabung dengan FC Porto, tetapi sebagian besar waktunya dihabiskan dengan dipinjamkan ke klub-klub Spanyol seperti Real Sociedad dan Espanyol.
Di level internasional, Reyes telah bermain untuk berbagai tim nasional muda Meksiko, termasuk tim U-20 yang berhasil meraih posisi ketiga di Piala Dunia U-20 FIFA 2011. Ia juga menjadi bagian dari skuad U-23 yang meraih medali emas di Olimpiade Musim Panas 2012, dan bermain di setiap pertandingan. Reyes juga telah mewakili Meksiko di Piala Dunia FIFA 2014, serta Piala Konfederasi FIFA 2013 dan 2017.
Karier klub Reyes dimulai di klub asal Meksiko, América, dimana ia dipromosikan dari akademi klub dan dianggap sebagai salah satu prospek muda mereka. Debutnya bersama klub tersebut terjadi pada tanggal 25 April 2010, saat ia berusia 17 tahun, dalam pertandingan liga melawan Santos Laguna di Estadio Azteca. Ia kemudian pindah ke FC Porto pada tahun 2013 dengan biaya transfer sebesar €7 juta. Namun, ia sering dipinjamkan ke klub-klub Spanyol seperti Real Sociedad dan Espanyol.
Pada tahun 2018, Reyes bergabung dengan klub Turki, Fenerbahçe, tetapi kontraknya dibatalkan pada tahun 2019. Ia kemudian dipinjamkan ke CD Leganés sebelum akhirnya kembali ke Meksiko untuk bergabung dengan Tigres UANL pada tahun yang sama.
Reyes juga memiliki sejarah di tim nasional Meksiko, dimulai dari level pemuda. Ia dipilih untuk berpartisipasi dalam Kejuaraan CONCACAF U-17 pada tahun 2009 dan berhasil lolos ke Piala Dunia U-17. Pada tahun 2010, Reyes bermain di Piala Dunia U-20 FIFA dan mencapai babak 16 besar.
Diego Reyes adalah seorang pemain yang berbakat dan telah mengalami berbagai pengalaman di klub dan tim nasional. Dengan kualitasnya sebagai bek tengah yang solid, ia diharapkan dapat memberikan kontribusi yang besar bagi Tigres UANL dan tim nasional Meksiko di masa depan.