Milito dikenal dengan julukan "Il Principe" (The Prince dalam bahasa Italia) karena kemiripan fisiknya dengan mantan pemain sepak bola Uruguay, Enzo Francescoli, yang juga memiliki julukan yang sama. Sebagai penyerang yang produktif dan konsisten, Milito rata-rata mencetak satu gol setiap dua pertandingan sepanjang karir profesionalnya.
Karir klub Milito dimulai di Racing Club pada tahun 1999, di mana ia memenangkan turnamen Apertura 2001. Selama waktu ini, adiknya Gabriel bermain untuk rival utama Racing, Independiente, sebagai bek. Kedua klub tersebut sering bertanding dalam derbi Avellaneda dengan kedua bersaudara saling berhadapan. Orang-orang Racing sangat terkesan dengan kemampuan Milito. Kemampuannya mencetak gol yang luar biasa dan bakatnya dalam kotak penalti membuatnya menjadi penyerang lengkap, sehingga masa depannya di luar klub tak terhindarkan dengan transfer ke Eropa.
Klub Italia, Genoa, menjadi tujuan Milito pada awal tahun 2004. Setelah dua musim yang sangat sukses di sana, di mana ia mencetak 33 gol dalam 59 pertandingan di Italia, Genoa terdegradasi ke Serie C1 sebagai hukuman atas kasus dugaan pengaturan skor dalam pertandingan terakhir musim 2004–05 melawan Venezia. Akibatnya, Milito terpaksa meninggalkan Genoa dan akhirnya bergabung dengan adiknya Gabriel di Real Zaragoza di La Liga Spanyol.
Milito mencetak empat gol dalam leg pertama semifinal Copa del Rey 2006 untuk mengalahkan Real Madrid dengan skor 6-1. Dia menjadi pencetak gol terbanyak Zaragoza dengan 16 gol di divisi pertama pada musim tersebut. Milito juga menjadi salah satu pencetak gol terbanyak dalam musim La Liga 2006-2007. Ia mencetak 23 gol, hanya dua gol lebih sedikit dari pencetak gol terbanyak liga, Ruud van Nistelrooy, dan tiga gol di belakang pemenang Sepatu Emas Eropa, Francesco Totti. Pada November 2006, Zaragoza memutuskan untuk membelinya secara permanen setelah masa peminjamannya berakhir. Milito menjadi kapten klub Zaragoza, menggantikan peran ini dari saudaranya Gabriel yang pergi ke Barcelona pada tahun 2007. Kontraknya diperpanjang pada Agustus 2007 dengan klausul pembelian sebesar €100 juta. Gol-golnya membantu Zaragoza finis di posisi keenam di liga. Hingga Januari 2008, Milito mencetak rata-rata lebih dari satu gol setiap dua pertandingan untuk Zaragoza, sebuah statistik yang juga ia capai bersama Genoa. Totalnya, ia mencetak 61 gol selama tiga musim bersama Zaragoza.
Pada 1 September 2008, beberapa menit sebelum jendela transfer ditutup, Genoa berhasil merekrut Milito dari Zaragoza setelah tim Spanyol tersebut terdegradasi ke Segunda División. Agennya, Fernando Hidalgo, mengonfirmasi bahwa Milito memilih secara eksplisit untuk kembali ke Genoa meskipun telah menerima tawaran yang lebih menguntungkan dari klub-klub besar Eropa lainnya. Ia melakukan debutnya di Serie A pada 14 September melawan Milan. Genoa memenangkan pertandingan dengan skor 2-0, dengan Milito memberikan assist untuk gol pertama dan mencetak gol kedua. Pada 9 November, Milito mencetak hat-trick pertamanya untuk Genoa dalam kemenangan 4-0 melawan Reggina. Ia menyelesaikan musim dengan mencetak 24 gol.
Follow