Ochoa telah menjadi pemain internasional Meksiko sejak tahun 2005, dan menerima cap pertamanya pada usia 20 tahun dalam pertandingan persahabatan melawan Hungaria. Ia telah masuk dalam skuad untuk lima Piala Dunia FIFA (2006, 2010, 2014, 2018, dan 2022), dan mendapatkan pengakuan internasional atas konsistensinya dan penampilan gemilang dalam kompetisi tersebut. Ia juga tampil dalam dua Piala Konfederasi FIFA (2013 dan 2017), dua turnamen Olimpiade (2004 dan 2020), dua Copa América (2007 dan 2016), lima Piala Emas CONCACAF (2007, 2009, 2015, 2019, dan 2023), dan awalnya masuk dalam skuad Piala Emas 2011 sebelum dilarang tampil karena tuduhan doping palsu. Dengan lima gelar Piala Emas, ia menjadi pemain paling sukses dalam sejarah kompetisi tersebut. Ochoa adalah penjaga gawang dengan penampilan terbanyak dalam sejarah tim nasional Meksiko, dan saat ini berada di peringkat ketiga dalam daftar penampilan terbanyak sepanjang masa dengan 148 penampilan.
Karier klub Ochoa dimulai di Club América pada turnamen Clausura 2004 melawan Monterrey, ketika ia baru berusia 18 tahun dan dipanggil oleh pelatih kepala Leo Beenhakker. Ochoa dengan cepat menunjukkan keterampilan dan bakatnya di posisi penjaga gawang, dan ia dipercaya menggantikan Adolfo Ríos yang cedera. Setelah itu, ia berbagi posisi starter dengan Ríos setelah pemulihan cedera sang veteran. Pada akhir musim pertamanya, ia memenangkan penghargaan Rookie of the Tournament. Pada awal turnamen Apertura 2004, Ochoa dianggap sebagai penerus Ríos yang telah pensiun. Namun, pelatih kepala baru Oscar Ruggeri membawa penjaga gawang baru, termasuk Sebastián Saja dari Argentina. Masa kepelatihan Ruggeri di klub tersebut dipenuhi kontroversi dan keputusan yang tidak populer. Ia dipecat setelah hanya enam pertandingan, dan Ochoa segera dipulihkan oleh pelatih baru Mario Carrillo. Sejak itu, Ochoa menjadi starter dalam setiap pertandingan untuk Club América kecuali saat cedera atau tugas tim nasional. Di bawah Carrillo, Ochoa memenangkan gelar juara pertamanya dengan América setelah musim Clausura 2005. Ia juga memenangkan Campeón de Campeones 2005 dan Piala Champions CONCACAF 2006 dengan América. Ia memenangkan penghargaan Golden Glove secara beruntun untuk musim 2006-2007. Pada Oktober 2007, Ochoa masuk dalam daftar kandidat Ballon d'Or versi France Football, menjadi salah satu dari tiga pemain yang masuk dalam daftar tersebut tanpa bermain di Eropa. Ochoa memulai musim 2008 dengan performa yang mengesankan, membantu América memenangkan turnamen InterLiga dengan penampilan yang luar biasa, terutama dalam pertandingan grup melawan Monarcas Morelia, di mana ia menyelamatkan tendangan penalti di akhir pertandingan dan menjaga keunggulan 1-0 untuk América. Pada musim dingin 2010, terdapat banyak spekulasi dari berbagai sumber di Inggris mengenai klub mana yang akan merekrut Ochoa untuk musim 2011-2012. Surat kabar Inggris Metro melaporkan bahwa Manchester United tertarik untuk merekrut Ochoa. Musim terakhir Ochoa dengan América adalah musim Clausura 2011, yang berakhir dengan kekalahan di perempat final melawan Monarcas Morelia. Pada 4 Juli 2011, Ochoa menandatangani kontrak tiga tahun dengan Ajaccio, dengan opsi perpanjangan satu tahun.