De Boer juga merupakan pemain terbanyak ketiga yang pernah membela tim nasional Belanda, dengan 112 caps. Ia menjadi kapten Oranje pada semi-final Piala Dunia FIFA 1998 dan Euro UEFA 2000. Ia juga merupakan saudara kembar dari Ronald de Boer, dengan siapa ia pernah menjadi rekan setim di Ajax, Barcelona, Rangers, Al-Rayyan, Al-Shamal, dan tim nasional Belanda.
Setelah pensiun sebagai pemain, De Boer beralih ke dunia manajemen dengan menjadi pelatih tim muda Ajax dan asisten pelatih Bert van Marwijk di tim nasional Belanda. Pada bulan Desember 2010, ia menjadi manajer Ajax dan berhasil memenangkan gelar Eredivisie pada musim pertamanya. Pada tahun 2013, ia menerima penghargaan Rinus Michels sebagai manajer terbaik di Belanda setelah berhasil membawa Ajax meraih gelar Eredivisie untuk ketiga kalinya secara beruntun. Pada tahun berikutnya, ia menjadi manajer pertama yang berhasil memenangkan empat gelar Eredivisie secara beruntun. De Boer kemudian sempat melatih Internazionale di Serie A pada tahun 2016, Crystal Palace di Premier League pada tahun 2017, dan Atlanta United di MLS dari tahun 2018 hingga 2020. Ia kemudian ditunjuk sebagai pelatih kepala tim nasional Belanda pada bulan September 2020, namun meninggalkan posisinya kurang dari setahun kemudian pada bulan Juni 2021 setelah penampilan yang mengecewakan di Euro 2020.
Selama karir klubnya, De Boer memulai karirnya sebagai bek kiri di Ajax sebelum pindah ke posisi bek tengah, yang kemudian menjadi posisinya dalam tim nasional. Ia berhasil memenangkan Piala UEFA musim 1991-1992 dan Liga Champions UEFA musim 1994-1995 bersama Ajax, ditambah dengan lima gelar Eredivisie dan dua Piala KNVB. Namun, ia dan saudaranya, Ronald, mengambil tindakan hukum yang berhasil untuk membatalkan kontrak enam tahun mereka dengan Ajax pada musim 1998-1999. Ajax sebelumnya memiliki kesepakatan verbal bahwa jika ada tawaran menguntungkan untuk salah satu dari mereka, ia akan dilepas asalkan yang lain tetap tinggal. Namun, Ajax tampaknya mengabaikan kesepakatan tersebut setelah mengumumkan klub mereka di pasar saham dan berjanji kepada pemegang saham bahwa mereka akan mempertahankan kedua De Boer bersama dan membangun tim di sekitar mereka untuk merebut kembali Liga Champions.
Pada bulan Januari 1999, Frank dan Ronald de Boer bergabung dengan klub La Liga Spanyol, Barcelona, dengan biaya transfer sebesar £22 juta, dan bergabung dengan mantan manajer Ajax mereka, Louis van Gaal, di Camp Nou. Setelah berhasil meraih gelar La Liga musim 1998-1999, mereka tidak mampu mengulangi kesuksesan mereka sebelumnya. Pada tahun 2000, Van Gaal dipecat oleh Barcelona dan Frank mengalami cobaan dengan dinyatakan positif menggunakan zat terlarang nandrolon setahun kemudian. Ia dihukum larangan bermain, namun larangan tersebut dicabut setelah berhasil mengajukan banding.
Setelah itu, De Boer singkatnya pindah ke Galatasaray pada musim panas tahun 2003 sebelum bergabung dengan saudaranya di Rangers pada bulan Januari 2004. Ia melakukan debutnya untuk Rangers dalam kemenangan 1-0 melawan Partick Thistle, namun dalam penampilan keduanya untuk klub tersebut, ia gagal dalam tendangan penalti yang menentukan dalam adu penalti saat Rangers kalah dari Hibernian dalam semifinal Piala Liga Skotlandia. Ia total bermain sebanyak 17 kali untuk Rangers, mencetak dua gol melawan Aberdeen dan Dundee. Bersama saudaranya, De Boer meninggalkan Rangers setelah Euro UEFA 2004 untuk melanjutkan karir sepak bola mereka di Qatar dengan Al-Rayyan. De Boer mengumumkan pensiun dari sepak bola pada bulan April 2006.
Selama karir internasionalnya, De Boer telah mewakili tim nasional Belanda sebanyak 112 kali, dan pada saat itu, ia menjadi pemain dengan caps terbanyak dalam sejarah tim nasional Belanda, sebelum rekor tersebut dipecahkan oleh Edwin van der Sar. De Boer melakukan debutnya untuk Belanda pada bulan September 1990.