Karir klub Tedesco dimulai di Reggina setelah ia ditolak oleh tim lokal Palermo karena postur tubuhnya yang kurus. Di Reggina, ia cepat menjadi pemain reguler pada tahun 1990. Setelah tiga musim bersama Reggina, Tedesco pindah ke Fiorentina pada tahun 1993 dan membantu tim tersebut memenangkan liga Serie B. Musim berikutnya, ia membuat debut di Serie A dalam kemenangan 2-1 melawan Cagliari pada tanggal 4 September 1994.

Selanjutnya, Tedesco juga bermain untuk Foggia, Salernitana, dan Perugia, di mana ia bermain selama enam musim dan menjadi pemain tengah yang berharga dan pemimpin tim, terutama saat bermain di bawah pelatih Serse Cosmi.

Pada Januari 2004, Tedesco bergabung dengan Genoa di Serie B untuk memperkuat tim dalam pertarungan promosi ke Serie A. Namun, Tedesco baru benar-benar beradaptasi dengan kedatangan Serse Cosmi, mantan pelatihnya di Perugia, pada musim berikutnya. Genoa akhirnya memenangkan Serie B pada tahun 2005, tetapi klub tersebut tidak mendapat promosi dan malah terdegradasi ke Serie C1 karena dugaan kecurangan pertandingan.

Setelah terdegradasi ke Serie C1, Tedesco memilih untuk tetap bermain di Genoa untuk separuh musim pertama musim 2005-2006 sebelum menerima tawaran dari Palermo yang tidak akan pernah ditolaknya. Pada tanggal 8 Januari 2006, Tedesco memainkan pertandingan profesional ke-500, sebuah pertandingan debut di kandang melawan Lazio yang dimenangkan klub dengan skor 3-1, dan ia mencetak gol kedua. Kontraknya dengan Palermo, yang seharusnya berakhir pada bulan Juni 2007, diperpanjang selama satu tahun setelah pertandingan terakhir. Ia kemudian menolak tawaran dari beberapa klub lain untuk tetap bermain di Palermo dan berharap mengakhiri karir bermainnya dengan klub tersebut. Pada tanggal 10 April 2008, ia setuju untuk memperpanjang kontraknya dengan Palermo selama satu tahun lagi. Namun, pada musim 2008-2009, ia semakin jarang bermain, hanya bermain 17 pertandingan sepanjang musim. Pada Juni 2009, klub mengumumkan perpanjangan kontrak selama dua tahun bagi Tedesco, yang saat itu berusia 37 tahun dan merupakan pahlawan lokal Palermo. Namun, pada musim 2009-2010, ia mendapat kesempatan terbatas di tim utama, hanya tampil tujuh kali selama musim Serie A klub tersebut. Pada Juni 2010, Giovanni Tedesco mengumumkan pensiun dari sepak bola dan menjadi manajer tim US Palermo.

Setelah beberapa bulan menjadi manajer tim Palermo, Tedesco bergabung dengan staf pelatih pemuda, awalnya bekerja bersama kepala sistem pemuda Rosario Argento sebagai asistennya. Pada September 2011, Tedesco mendapatkan pekerjaan pelatih pertamanya sebagai kepala tim Allievi Regionali U-17 untuk Palermo.

Pada tanggal 26 Juni 2012, Tedesco secara bersahabat mengakhiri hubungannya dengan Palermo untuk mengejar karier sebagai pelatih kepala. Keesokan harinya, ia diumumkan sebagai pelatih baru klub Lega Pro Seconda Divisione, Foligno, tetapi ia dipecat setelah empat pertandingan.

Pada tanggal 6 April 2014, Tedesco ditunjuk sebagai manajer baru untuk Floriana FC. Ia kemudian pindah ke tim Malta lainnya, Birkirkara, dan juga melatih mantan rekan setimnya di Palermo, Fabrizio Miccoli.

Pada tanggal 25 Januari 2016, beberapa minggu setelah meninggalkan Birkirkara, Tedesco diumumkan sebagai pelatih kepala klub kampung halamannya, Palermo, karena klub sedang mencari pelatih dengan lisensi UEFA Pro yang diminta karena masalah administratif yang dihadapi Guillermo Barros Schelotto. Tedesco kemudian secara resmi menjabat sebagai pelatih kepala dan mengadakan konferensi pers hingga akhir musim, dengan Schelotto bekerja bersamanya sebagai "manajer tim" sampai masalah administratifnya selesai. Pada tanggal 10 Februari 2016, setelah Schelotto mengundurkan diri, Tedesco ditunjuk sebagai pelatih kepala Palermo.