Lahir di Argentina, Pizzi mewakili tim nasional Spanyol selama empat tahun, tampil dalam satu Piala Dunia dan satu Kejuaraan Eropa. Setelah pensiun, ia memulai karir kepelatihannya dan berhasil memenangkan Copa América Centenario untuk Chile pada tahun 2016. Ia juga melatih Arab Saudi di Piala Dunia 2018 dan kemudian menangani Bahrain pada tahun 2023.
Pada karir klubnya, Pizzi memulai karir profesionalnya di Rosario Central sebelum pindah ke Deportivo Toluca FC di Meksiko. Setelah hanya satu tahun, ia pindah ke CD Tenerife dan meraih kesuksesan individu yang besar, mencetak total 30 gol dalam dua musim pertamanya sambil membantu klub Kepulauan Canary lolos ke Piala UEFA pada musim keduanya.
Performa ini menarik minat Valencia CF, dan Pizzi pun dibeli oleh klub tersebut. Namun, ia kembali ke klub sebelumnya pada akhir musim dan di musim kedua di klub tersebut, ia membawa mereka lolos ke Piala UEFA lagi dengan mencetak 31 gol dalam 41 pertandingan dan menambahkan lima gol lagi di Copa del Rey. Setelah itu, Pizzi pindah ke FC Barcelona. Meskipun tidak pernah menjadi pemain inti, ia berhasil mencetak 18 gol dalam pertandingan kompetitif dan sangat populer di antara pendukung Camp Nou. Bersama Barcelona, Pizzi memenangkan Supercopa de España pada tahun 1996, Piala Super UEFA dan Piala Spanyol pada tahun 1997, dan memenangkan gelar liga satu-satunya. Salah satu momen paling berkesan baginya adalah gol penentu dalam kemenangan 5-4 atas Atlético Madrid di leg kedua perempat final Piala Spanyol, setelah Barcelona tertinggal 3-0 pada paruh pertama.
Setelah itu, Pizzi kembali ke Argentina untuk bermain di Club Atlético River Plate, kemudian ia memiliki periode yang tidak mencolok di Portugal bersama FC Porto. Setelah memulai musim 2001-02 kembali dengan Rosario, ia bergabung dengan Villarreal CF sebelum mengakhiri karirnya karena cedera kaki yang parah.
Pizzi tampil sebanyak 22 kali dan mencetak delapan gol untuk tim nasional Spanyol. Debutnya terjadi pada 30 November 1994 dalam kemenangan persahabatan 2-0 melawan Finlandia. Pada 20 September berikutnya, ia membantu mengalahkan negara kelahirannya, Argentina, dengan skor 2-1 dalam pertandingan uji coba yang dimainkan di Madrid. Pizzi menjadi bagian dari skuad untuk Euro 1996 dan Piala Dunia 1998. Namun, setelah digantikan oleh Fernando Morientes dalam hasil imbang 0-0 melawan Paraguay di fase grup Piala Dunia, ia pensiun dari tim nasional.
Setelah pensiun, Pizzi bermain polo di wilayah Barcelona sebelum memulai karir kepelatihannya. Bersama José del Solar, ia melatih Club Atlético Colón di Argentina pada awal Clausura 2005, tetapi keduanya dipecat setelah tiga kekalahan dalam tiga pertandingan. Pada 13 April 2006, Pizzi menjadi pelatih Club Deportivo Universidad de San Martín de Porres di Peruvian Primera División. Ia kembali ke Argentina lima tahun kemudian, bekerja dengan Rosario Central dan San Lorenzo de Almagro serta memenangkan Inicial 2013 dengan yang terakhir.
Pada 26 Desember 2013, Pizzi kembali ke Valencia setelah 20 tahun dan diangkat menjadi manajer. Pertandingan pertamanya sebagai pelatih adalah pada 4 Januari tahun berikutnya, saat Valencia meraih kemenangan 2-0 atas Levante UD dalam derbi. Pizzi dipecat pada 2 Juli 2014 setelah pemilik baru Peter Lim mengambil alih.