Honda telah mengumpulkan lebih dari 90 caps internasional antara tahun 2008 dan 2018, dan bermain di Piala Dunia 2010, 2014, dan 2018. Ia juga menjadi bagian dari skuad yang memenangkan Piala Asia 2011, di mana ia juga terpilih sebagai Pemain Terbaik Turnamen.
Dalam karir klubnya, Honda memulai karir profesionalnya dengan Nagoya Grampus Eight di J1 League setelah lulus dari SMA. Pada tahun 2008, ia pindah ke VVV-Venlo di Eredivisie. Meskipun mengalami degradasi pada musim pertamanya, Honda berhasil membantu tim kembali ke Eredivisie dengan mencetak 16 gol dalam 36 penampilan liga. Ia juga dikenal sebagai "Keizer Keisuke" di antara para penggemar klub. Pada akhir Desember 2009, Honda pindah ke CSKA Moscow di Rusia. Di sana, ia mencetak gol penting di Liga Champions UEFA dan membantu tim meraih gelar Piala Rusia. Pada tahun 2013, Honda bergabung dengan AC Milan dengan status bebas transfer dan memperkuat klub tersebut hingga tahun 2017.
Keisuke Honda adalah pemain yang berbakat dan sukses di level klub maupun internasional. Ia telah mencatat prestasi yang mengesankan sepanjang kariernya dan terus menjadi salah satu pemain Jepang yang paling dihormati.