Hughes diangkat sebagai manajer Wales pada tahun 1999 dan bertahan dalam jabatan tersebut hingga tahun 2004. Ia gagal lolos ke Piala Dunia atau Kejuaraan Eropa selama lima tahun menjabat, meskipun masa kepemimpinannya berbarengan dengan peningkatan yang signifikan dalam hasil pertandingan. Wales hampir berhasil lolos ke Kejuaraan Eropa 2004. Hughes kemudian menghabiskan empat tahun sebagai manajer Blackburn, membawa mereka finis di posisi keenam pada musim 2005-2006. Ia kemudian menjadi pelatih Manchester City pada Juni 2008 selama satu setengah tahun sebelum menghabiskan musim 2010-2011 di Fulham. Ia bergabung dengan Queens Park Rangers pada Januari 2012, membantu mereka mempertahankan status Premier League mereka pada musim 2011-2012. Meskipun beberapa pemain bintang bergabung pada musim panas 2012, QPR memulai musim 2012-2013 dalam performa yang sangat buruk, dan Hughes dipecat pada 23 November 2012. Hughes diangkat sebagai manajer Stoke City pada 30 Mei 2013. Ia membawa klub tersebut finis di posisi kesembilan dalam tiga musim berturut-turut pada 2013-2014, 2014-2015, dan 2015-2016. Kemajuan Stoke terhenti pada musim 2016-2017, dengan klub tersebut finis di posisi ke-13 dalam tabel. Setelah awal yang buruk pada musim 2017-2018, dengan klub berada di zona degradasi menuju tahun baru, ia dipecat oleh Stoke pada 6 Januari 2018, beberapa jam setelah tersingkir dari Piala FA oleh tim League Two, Coventry City. Ia diangkat sebagai manajer Southampton pada 14 Maret 2018, dengan menandatangani kontrak hingga akhir musim, saat Southampton berada satu poin di atas mantan klubnya, Stoke, di posisi ke-17 pada saat penunjukan Hughes. Ia membawa klub tersebut aman di akhir musim 2017-2018, tetapi dipecat pada Desember 2018 dengan klub tersebut berada di posisi ke-18 dalam tabel.