Sebagai pemain internasional Argentina sejak tahun 2009, Otamendi telah tampil lebih dari 100 kali dan mewakili negaranya dalam tiga Piala Dunia FIFA dan empat Copa América. Setelah dua kali menjadi runner-up dalam turnamen terakhir, Otamendi memenangkan Copa América 2021 pada percobaan keempatnya, dan kemudian memenangkan Piala Dunia 2022 pada tahun berikutnya, bermain setiap menit dalam kampanye Argentina.
Di klub Vélez, Otamendi membuat debutnya di Primera División pada tanggal 10 Mei 2008, dalam kemenangan kandang 2-1 melawan Rosario Central untuk turnamen Clausura. Peran Otamendi dalam tim utama berubah selama musim pertama pelatih kepala Ricardo Gareca, Clausura 2009. Ia berhasil memenangkan posisi starter bersama Sebastián Domínguez, bermain dalam 17 dari 19 pertandingan saat Vélez memenangkan gelar.
Pada 23 Agustus 2010, Otamendi pindah ke FC Porto dengan biaya transfer €4 juta, dan menandatangani kontrak lima tahun. Dia mencetak gol dalam pertandingan debutnya, kemenangan kandang 2-0 melawan S.C. Olhanense, dan menyelesaikan musim pertamanya dengan 15 penampilan dan lima gol. Pada 6 September 2011, Porto menggunakan haknya untuk membeli sisa hak bermain Otamendi. Dia bermain 30 pertandingan resmi selama musim tersebut untuk membantu klub meraih dua gelar utama lagi.
Pada 5 Februari 2014, Otamendi dijual ke Valencia CF di La Liga dengan harga €12 juta, dan menandatangani kontrak lima tahun yang dimulai pada 1 Juli. Ia kemudian dipinjamkan ke Clube Atlético Mineiro di Brasil, sebelum membuat debut di level teratas Spanyol pada 23 Agustus 2014. Otamendi membantu Valencia lolos ke Liga Champions untuk pertama kalinya dalam empat tahun, dan menjadi bek klub pertama yang mencetak enam gol dalam satu musim.
Nicolas Otamendi adalah pemain yang berpengalaman dan sukses dalam kariernya. Ia telah memenangkan banyak gelar dengan klub-klubnya dan menjadi bagian penting dari tim nasional Argentina. Keahliannya sebagai bek tengah yang kuat dan tajam dalam serangan membuatnya menjadi salah satu bek terbaik dalam sepak bola saat ini.