Van Nistelrooy memulai karirnya di klub Den Bosch sebelum pindah ke Heerenveen dan akhirnya menjadi terkenal di PSV Eindhoven, di mana ia memenangkan dua gelar Eredivisie. Rekor mencetak golnya di PSV menarik perhatian Manchester United, dan ia bergabung dengan klub tersebut dengan biaya transfer sebesar £19 juta pada tahun 2001. Di United, Van Nistelrooy meraih berbagai gelar seperti Liga Premier, Piala FA, Piala Liga, dan Community Shield, serta dua kali meraih penghargaan Sir Matt Busby Player of the Year. Ia mencetak 150 gol dalam 219 pertandingan untuk United, dan pada saat itu menjadi pencetak gol terbanyak sepanjang sejarah klub di kompetisi Eropa. Namun, ia mulai kehilangan tempat di tim inti menjelang akhir masa baktinya di klub tersebut.
Pada tahun 2006, Van Nistelrooy bergabung dengan Real Madrid. Meskipun cedera mengakhiri karirnya di Madrid, ia berhasil memenangkan La Liga dua kali dan Supercopa de España. Pada bursa transfer Januari 2010, ia pindah ke Hamburger SV sebelum akhirnya kembali ke Spanyol dengan bergabung bersama Málaga pada musim panas 2011. Pengumuman pensiunnya dari sepak bola dilakukan pada tanggal 14 Mei 2012.
Di level internasional, Van Nistelrooy mewakili Belanda sebanyak 70 kali dengan mencetak 35 gol. Ia menjadi bagian dari skuad Belanda pada Euro 2004, Piala Dunia 2006, dan Euro 2008.
Follow