Pada bulan Februari 1945, selama masa pendudukan Jepang di Indonesia, Soeprijadi memainkan peran penting dalam pemberontakan milisi PETA di kota Blitar, Jawa Timur. Pemberontakan ini merupakan salah satu pemberontakan bersenjata terbesar yang dilakukan oleh Indonesia melawan Jepang. Soeprijadi menjadi penggerak dan pemimpin pemberontakan ini, mengorganisir serangan terhadap pasukan Jepang dan memobilisasi rakyat untuk berperang. Meskipun pemberontakan ini akhirnya dipadamkan oleh pasukan Jepang, perlawanan yang ditunjukkan oleh Soeprijadi dan milisi PETA di Blitar menjadi inspirasi bagi banyak orang di seluruh Indonesia.
Setelah Proklamasi Kemerdekaan Indonesia pada 17 Agustus 1945, Soeprijadi diangkat menjadi Menteri Pertahanan Republik Indonesia yang pertama dan Panglima Angkatan Bersenjata Republik Indonesia yang pertama. Namun, karena ia hilang selama pemberontakan di Blitar, ia tidak dapat dilantik dan mengambil jabatan tersebut. Pada 19 Agustus 1945, ia diangkat sebagai Menteri Keamanan Rakyat yang pertama, tetapi pada 20 Oktober 1945 ia dicopot dari jabatan tersebut karena tidak pernah muncul.
Nasib Soeprijadi setelah itu tetap menjadi misteri dan subyek berbagai dugaan. Menurut pendapat yang paling umum, ia meninggal di tangan Jepang, baik terbunuh saat melawan di lereng gunung Kelud di utara Blitar atau mati akibat penyiksaan saat berada di penangkaran. Namun, ada juga catatan saksi mata yang diduga bertemu dengannya setelah penindasan pemberontakan Blitar dicatat. Selama bertahun-tahun, orang-orang muncul dan mengklaim sebagai Soeprijadi yang masih hidup, meskipun klaim-klaim ini kontroversial dan tidak diakui oleh kerabat dan rekan pahlawan nasional.