Del Piero adalah salah satu pencetak gol yang sangat produktif. Saat ini, ia merupakan pencetak gol terbanyak kedua sepanjang masa di Italia dalam semua kompetisi, dengan 346 gol, hanya kalah dari Silvio Piola yang mencetak 390 gol. Ia juga merupakan pencetak gol terbanyak kesembilan dalam sejarah Serie A, dengan 188 gol, sejajar dengan Giuseppe Signori dan Alberto Gilardino. Setelah memulai karirnya dengan klub Italia, Padova, di Serie B pada tahun 1991, ia pindah ke Juventus pada tahun 1993, di mana ia bermain selama 19 musim (11 musim sebagai kapten), dan memegang rekor klub untuk jumlah gol terbanyak (290) dan penampilan terbanyak (705). Selama bermain di klub tersebut, ia memenangkan enam gelar Serie A, Coppa Italia, empat gelar Supercoppa Italiana, Liga Champions UEFA, Piala Super UEFA, Piala Intertoto UEFA, dan Piala Interkontinental. Setelah meninggalkan klub pada tahun 2012, ia juga bermain selama dua musim dengan klub Australia, Sydney FC; ia pensiun pada tahun 2014, setelah satu musim bersama Delhi Dynamos FC di Indian Super League.
Del Piero telah mencetak gol dalam setiap kompetisi di mana ia berpartisipasi. Pada tahun 2004, ia masuk dalam daftar FIFA 100, daftar 125 pemain sepak bola terbaik yang masih hidup yang dipilih oleh Pelé sebagai bagian dari perayaan seratus tahun FIFA. Pada tahun yang sama, ia juga terpilih dalam UEFA Golden Jubilee Poll, daftar 50 pemain Eropa terbaik dalam 50 tahun terakhir. Selain enam penghargaan di Italia untuk perilaku yang sopan, ia juga memenangkan penghargaan Golden Foot, yang berkaitan dengan kepribadian dan kemampuan bermain.
Di level internasional, Del Piero juga mewakili tim nasional Italia dalam tiga Piala Dunia FIFA dan empat Kejuaraan Sepak Bola Eropa UEFA, terutama memenangkan Piala Dunia FIFA 2006, dan mencapai final Euro UEFA 2000 bersama Italia. Ia merupakan pencetak gol terbanyak keempat bagi tim nasional Italia, dengan 27 gol, sejajar dengan Roberto Baggio, dan hanya kalah dari Silvio Piola dengan 30 gol, Giuseppe Meazza dengan 33 gol, dan Luigi Riva dengan 35 gol; dengan 91 penampilan untuk Italia antara tahun 1995 dan 2008, ia juga merupakan pemain dengan penampilan terbanyak kesebelas bagi negaranya sepanjang masa. Selama karirnya, Del Piero mencetak 462 gol.