Di level internasional, Pirlo bermain 116 pertandingan untuk tim nasional sepak bola Italia, yang merupakan yang terbanyak kelima sepanjang masa. Ia melakukan debut senior pada tahun 2002, dan menjadi kapten negaranya dalam meraih medali perunggu di Olimpiade 2004. Pirlo berperan penting dalam kemenangan Italia di Piala Dunia FIFA 2006, meraih Bronze Ball dan terpilih dalam Tim Terbaik Turnamen. Ia mengulangi kesuksesan serupa saat membawa Italia ke final Euro 2012. Pirlo juga mewakili negaranya di Kejuaraan Eropa UEFA 2004 dan 2008, Piala Dunia FIFA 2010 dan 2014, serta Piala Konfederasi FIFA 2009 dan 2013.
Pirlo pernah menempati posisi empat besar lima kali dalam penghargaan IFFHS World's Best Playmaker antara tahun 2006 dan 2015. Ia menempati posisi keempat dalam UEFA Best Player in Europe pada tahun 2011, dan urutan ketujuh pada tahun 2015. Ia terpilih sebagai Pemain Terbaik Serie A sebanyak tiga kali dan terpilih dalam Tim Terbaik Serie A sebanyak empat kali. Pirlo terpilih dalam UEFA Team of the Year pada tahun 2012, UEFA Champions League Squad of the Season pada tahun 2015, dan menjadi bagian dari FIFPro World XI pada tahun 2006. Ia juga menempati posisi ketujuh dalam Pemain Terbaik Dunia FIFA 2007, masuk dalam sepuluh besar tiga kali untuk Ballon d'Or, dan terpilih sebagai MLS All-Star pada tahun 2016. Pada tahun 2019, Pirlo terpilih sebagai anggota Italian Football Hall of Fame.
Setelah pensiun, Pirlo diangkat sebagai pelatih kepala klub Serie C, Juventus U23, pada 30 Juli 2020. Ia mengambil alih tim utama sembilan hari kemudian, dan memenangkan Coppa Italia dan Supercoppa Italiana dalam musim debutnya, sebelum akhirnya dipecat pada tahun 2021.