Pada musim 1999, Van der Meyde dipinjamkan ke Twente untuk mendapatkan pengalaman bermain. Ia menjadi pemain utama di Twente dan membantu tim tersebut finis di peringkat keenam Eredivisie. Pada musim 2001-2002, Van der Meyde berhasil memperkuat posisinya sebagai pemain utama di Ajax. Ia menjadi bagian penting dalam membangun kembali tim Ajax yang dipimpin oleh Ronald Koeman. Van der Meyde berhasil mencetak lima gol di liga dan membantu Ajax meraih gelar ganda.
Pada musim 2002-2003, Van der Meyde mencetak 11 gol, menjadi catatan gol terbaik dalam karirnya. Ia juga membantu Ajax mencapai perempat final Liga Champions, dengan mencetak gol penting dalam pertandingan melawan Roma yang berakhir imbang 1-1 dan memastikan lolosnya Ajax ke babak gugur.
Pada musim panas 2003, Van der Meyde bergabung dengan Inter Milan dengan biaya transfer sebesar £4 juta. Namun, ia hanya tampil dalam 14 pertandingan Serie A pada musim pertamanya. Di musim berikutnya, ia mendapatkan lebih banyak kesempatan bermain. Salah satu momen bersejarah Van der Meyde di Inter Milan adalah saat ia mencetak gol spektakuler melawan Arsenal pada 17 September 2003 dalam kemenangan 3-0 di fase grup Liga Champions.
Setelah meninggalkan Inter Milan, Van der Meyde dikaitkan dengan rumor kepulangan ke Ajax, serta minat dari klub Prancis, Monaco, dan Tottenham Hotspur di Inggris. Namun, pada 31 Agustus 2005, ia menandatangani kontrak dengan Everton dengan biaya transfer sebesar £2 juta. Di Everton, Van der Meyde mengalami masa-masa sulit, dengan sering mengalami cedera dan rumor tentang alkoholisme. Pada Maret 2006, ia mendapatkan kartu merah langsung dalam pertandingan Merseyside derby melawan Liverpool.
Pada musim panas 2006, Van der Meyde kembali menjadi pusat perhatian karena masalah kesehatan dan kehidupan pribadinya. Ia masuk rumah sakit karena masalah pernapasan dan denda dari Everton karena melanggar disiplin. Selain itu, rumahnya juga dibobol saat sedang melakukan pertandingan persahabatan dengan Athletic Bilbao. Meskipun mengalami banyak masalah, Van der Meyde tetap berkomitmen untuk bermain di Everton dan membuktikan kemampuannya di lapangan.
Pada Juli 2007, Van der Meyde tampil selama 90 menit dalam pertandingan persahabatan di Coleraine, Irlandia Utara. Ia berhasil menyelesaikan musim pramusim dengan baik dan melanjutkan karirnya di Everton. Namun, performanya terus menurun dan ia akhirnya meninggalkan klub pada tahun 2009. Meskipun demikian, Andy van der Meyde tetap menjadi salah satu pemain sepak bola Belanda yang memiliki pengaruh dalam karirnya.