Vanden Borre mengawali karirnya di klub Anderlecht, di mana ia dibesarkan sejak masa remaja bersama temannya Vincent Kompany. Debutnya di kompetisi reguler terjadi ketika ia berusia 16 tahun dan 187 hari. Saat itu, hanya satu pemain lain, Paul Van Himst, yang lebih muda saat debut. Sebulan kemudian, Vanden Borre menandatangani kontrak dengan Anderlecht hingga 2007. Pada tahun 2005, ia menarik perhatian dalam pertandingan Liga Champions melawan Chelsea, di mana ia mencetak peluang terbaik bagi Anderlecht meski akhirnya kalah 1-0 dari juara Inggris tersebut. Gol resmi pertamanya terjadi di kandang saat melawan K.S.V. Roeselare dalam kemenangan 5-1 pada 21 September 2005.
Meskipun Kompany dan Vanden Borre dianggap sebagai bakat sepak bola yang besar, Vanden Borre dianggap sebagai bintang yang lebih besar daripada Kompany. Legenda Anderlecht, Paul Van Himst, menyebut Vanden Borre sebagai "bakat terbesar yang pernah ia lihat dalam karirnya". Ia dipuji karena kemampuan teknik, umpan, dan visinya. Namun, karir Vanden Borre di Anderlecht ditandai dengan ketidakreguleran, kurangnya konsentrasi, dan cedera. Setelah beberapa insiden kecil, termasuk saat ia mencukur inisial namanya 'AVB' di rambutnya, ia mendapatkan julukan 'bad boy' dari pers dan pelatihnya. Meskipun dikaitkan dengan kepindahan ke klub lain seperti Hamburger SV, Ajax, Inter Milan, Real Betis, Tottenham Hotspur, Juventus, dan Lazio, Vanden Borre akhirnya memutuskan untuk memperpanjang kontraknya dengan Anderlecht hingga 2010, pada musim 2005-2006.
Setelah meninggalkan Anderlecht, Vanden Borre bergabung dengan Fiorentina di Italia pada 1 Juni 2007 dengan biaya transfer €4 juta dan menandatangani kontrak empat tahun hingga 2012. Ia melakukan debut di Serie A pada 7 Oktober melawan Juventus, masuk sebagai pengganti Giampaolo Pazzini. Setelah dua penampilan, Vanden Borre mengatakan bahwa ia sedang berkembang di klub tersebut, meskipun tidak mendapatkan kesempatan bermain. Pada 19 Januari 2008, Vanden Borre kembali pindah klub, kali ini bergabung dengan Genoa dalam kesepakatan kepemilikan bersama senilai €2,1 juta, dengan Papa Waigo juga pindah ke arah yang berlawanan dalam kesepakatan kepemilikan bersama senilai €2,1 juta. Setelah pindah, Vanden Borre menyatakan bahwa bergabung dengan Genoa adalah kesempatan besar untuk bermain. Pada 8 Maret 2008, ia melakukan debutnya sebagai pemain pengganti di menit ke-78 dalam kekalahan 2-0 melawan Juventus. Pada musim pertamanya bersama Genoa, Vanden Borre tampil dalam 25 pertandingan di bawah asuhan manajer Gian Piero Gasperini. Namun, pada musim berikutnya, Vanden Borre segera tersedia untuk transfer dan sejak itu tidak lagi menjadi pilihan utama di tim.
Pada 13 Agustus 2009, diumumkan bahwa Vanden Borre akan bergabung dengan Portsmouth dengan status pinjaman selama satu musim. Ia melakukan debut untuk klub tersebut pada 19 Agustus 2009 melawan Birmingham. Ia mencetak gol pertamanya untuk Portsmouth dalam kemenangan 3-1 atas Carlisle United dalam pertandingan Piala Liga pada 22 September 2009. Pada 6 Februari 2010, ia mencetak gol bunuh diri dalam kekalahan 5-0 melawan Manchester United. Dua bulan kemudian, pada 3 April 2010, Vanden Borre mendapatkan dua kartu kuning dalam hasil imbang 0-0 melawan Blackburn. Kartu merah ini menjadi legenda dalam sepak bola.
Follow