Lahir di Southport, Queensland, Stoner telah berkecimpung dalam dunia balap sejak usia muda dan kemudian pindah ke Inggris untuk mengejar karir balapnya. Setelah pertama kali berkompetisi secara internasional pada tahun 2002, Stoner berhasil menjadi Juara Dunia MotoGP pada tahun 2007 bersama Ducati. Salah satu bakat terbesar Stoner adalah kemampuannya untuk mengendarai sepeda motor dengan melebihi batas yang dianggap mungkin, bahkan memenangkan balapan dengan sepeda motor Ducati yang dianggap lebih rendah dibandingkan Honda dan Yamaha pada tahun-tahun terakhir karirnya. Gelar juara Stoner pada tahun 2007 menjadi satu-satunya gelar juara pembalap Ducati hingga kemenangan Francesco Bagnaia di kelas premier pada tahun 2022.
Pada tahun 2008 dan 2009, Stoner tetap menjadi pesaing kuat, dengan memenangkan beberapa balapan, namun tidak mampu secara konsisten menantang Valentino Rossi dan Yamaha untuk meraih gelar juara selama dua musim tersebut. Stoner memiliki awal yang kuat pada musim 2009, namun harus absen dalam tiga balapan karena kelelahan kronis. Pada tahun 2010, Ducati gagal menantang Yamaha dan Honda hingga akhir musim, ketika Stoner berhasil meraih tiga kemenangan.
Setelah meninggalkan Ducati dan pindah ke Honda setelah musim 2010, Stoner berhasil meraih gelar juara dunia keduanya pada tahun 2011 bersama Repsol Honda. Gelar juara tersebut diraih secara dominan dengan memenangkan sepuluh Grand Prix dan dikukuhkan dengan kemenangan di balapan kandangnya dengan dua balapan tersisa. Sebelum Grand Prix Prancis 2012, Stoner mengumumkan bahwa ia akan pensiun dari balapan Grand Prix setelah musim 2012. Stoner juga berhasil memenangkan Grand Prix kandangnya di Australia selama enam kali berturut-turut antara tahun 2007 dan 2012. Akibat kecelakaan saat latihan di Indianapolis, Stoner harus absen dalam beberapa balapan karena cedera, yang menghentikan tantangannya dalam merebut gelar juara pada musim terakhirnya. Stoner mengakhiri karir MotoGP-nya dengan kemenangan keenam berturut-turut yang luar biasa di Grand Prix kandangnya di Phillip Island dan dengan podium di balapan terakhirnya.
Pada tanggal 27 Maret 2015, HRC mengumumkan bahwa Stoner akan kembali berkompetisi dalam satu balapan di Suzuka 8 Hours 2015. Namun, Stoner mengalami kecelakaan akibat tersangkut throttle, dan Honda meminta maaf kepada Stoner atas kegagalan teknis yang menyebabkannya mengalami cedera di pergelangan kaki dan bahu. Stoner kemudian menjadi pembalap uji dan pengembangan untuk mantan timnya, Ducati, dari tahun 2016 hingga 2018.
Dalam awal karirnya, Stoner berkompetisi di kejuaraan nasional 125cc GP di Britania Raya dan Spanyol dari tahun 2000 hingga 2002, dan berhasil memenangkan Kejuaraan Aprilia 125cc di Inggris pada tahun 2000, sebelum beralih ke kejuaraan dunia 250cc GP pada tahun 2002. Musimnya bersama Aprilia di bawah bimbingan Lucio Cecchinello tidak begitu sukses, tanpa podium dari 15 balapan yang diikuti.
Pada tahun 2005, Stoner kembali ke kejuaraan dunia 250cc, kembali berkompetisi untuk tim Lucio Cecchinello dengan sepeda motor Aprilia pabrikan. Ia muncul sebagai ancaman serius bagi pemimpin klasemen Dani Pedrosa menuju akhir musim, namun kecelakaan di Grand Prix kandangnya di Phillip Island membuat Pedrosa berhasil mengamankan gelar juara. Stoner berhasil meraih posisi kedua di klasemen keseluruhan, dengan lima kemenangan balapan yang mengesankan sepanjang musim.
Pada musim rookie-nya di MotoGP pada tahun 2006 bersama LCR Honda, Stoner awalnya memiliki kesepakatan dengan tim Lucio Cecchinello untuk pindah ke kelas MotoGP dengan dukungan dari Yamaha. Namun, setelah musim berakhir, ia mendapatkan tawaran dari tim Honda Pons dan menguji sepeda motor Honda RC211V bersama mereka di Valencia. Namun, pada bulan Desember 2005, Stoner memutuskan untuk tetap bersama tim Cecchinello setelah Honda Pons gagal mendapatkan sponsor untuk musim berikutnya. Tim kemudian menjalin kesepakatan dengan LCR Honda untuk menggunakan RC211V untuk Stoner pada musim tersebut.