Forlán memulai karirnya di Uruguay sebagai pemain muda di Peñarol dan Danubio, sebelum bergabung dengan klub Argentina, Independiente. Setelah naik melalui tim muda Independiente dan setelah periode empat tahun yang sukses, ia pindah ke Inggris bersama Manchester United pada tahun 2002. Performanya di United tidak seberhasil di Independiente, meskipun ia berhasil memenangkan Liga Premier pada musim 2002-2003 dan Piala FA pada musim 2003-2004.
Pada musim panas tahun 2004, Forlán pindah ke klub Spanyol, Villarreal. Di musim pertamanya di sepak bola Spanyol, ia memenangkan Pichichi Trophy. Setelah dua musim sukses bersama Villarreal, Forlán bergabung dengan Atlético Madrid, di mana ia sekali lagi menjadi pencetak gol terbanyak liga dan menjadi pemain pertama yang memenangkan Pichichi Trophy dua kali sejak Ronaldo pada tahun 1996-1997 dan 2003-2004. Forlán mencetak gol dalam kemenangan final Liga Europa 2010 Atlético melawan Fulham. Pada tahun 2011, ia bergabung dengan Inter Milan di Italia sebelum pindah ke Internacional pada tahun 2012. Setelah bermain di Jepang dengan Cerezo Osaka, kembali ke Uruguay dengan klub masa kecilnya, Peñarol, di India dengan Mumbai City, dan di Hong Kong dengan Kitchee, Forlán pensiun dari sepak bola profesional pada Agustus 2019.
Forlán juga memiliki karir internasional yang sukses, mencetak 36 gol untuk negaranya antara debutnya pada tahun 2002 dan pensiunnya pada tahun 2015, termasuk enam gol di Piala Dunia FIFA. Pada tanggal 12 Juli 2011, pada Copa América 2011 di Argentina yang dimenangkan oleh Uruguay, Forlán mencatatkan penampilan internasional ke-79 dalam pertandingan melawan Meksiko, mengalahkan rekor yang dipegang sejak tahun 1986 oleh penjaga gawang Rodolfo Rodríguez. Pada tanggal 20 Juni 2013, dalam pertandingan melawan Nigeria di Piala Konfederasi 2013, Forlán menjadi pemain Uruguay pertama yang mencapai 100 penampilan internasional. Forlán menjadi pencetak gol terbanyak sepanjang masa Uruguay sejak tahun 2011 hingga Luis Suárez mengalahkannya dua tahun kemudian.