Fabio Simplicio memulai karirnya di São Paulo FC, klub kota kelahirannya. Ia berhasil memenangkan dua gelar Liga Negara Bagian selama lima tahun bermain di klub tersebut. Pada tahun 2004, Simplicio pindah ke Italia dan bergabung dengan Parma FC setelah ditemukan oleh direktur sepak bola klub, Arrigo Sacchi. Debutnya di Serie A terjadi pada tanggal 22 September 2004 dalam kekalahan 1-2 melawan Bologna FC 1909. Ia berhasil mencetak empat gol dalam 34 pertandingan musim pertamanya dan meningkatkan jumlah golnya menjadi sepuluh di musim berikutnya.
Pada tanggal 14 Juni 2006, Simplicio bergabung dengan U.S. Città di Palermo, klub Serie A lainnya. Ia pindah bersama rekan setimnya di Parma, Mark Bresciano. Harganya mencapai €7,1 juta, dengan €4,6 juta dibayarkan kepada klub sebelumnya. Selama empat tahun bermain di klub Sisilia tersebut, Simplicio tampil dalam lebih dari 26 pertandingan liga dan delapan pertandingan Piala UEFA dalam dua musim terpisah. Pada Januari 2010, agennya, Gilmar Rinaldi, mengumumkan bahwa Simplicio tidak akan memperpanjang kontraknya dengan Palermo yang akan berakhir pada bulan Juni.
Pada tanggal 1 Juni 2010, Simplicio pindah ke AS Roma dengan kontrak tiga tahun senilai €1,8 juta per musim, efektif mulai tanggal 1 Juli. Ia mencetak empat gol dalam 24 penampilannya di musim debutnya, termasuk gol pemenang 2-1 melawan S.S. Lazio dalam Coppa Italia saat Roma mencapai semifinal. Pada musim 2011-2012, Simplicio mencetak jumlah gol yang sama, termasuk satu gol dalam kemenangan 3-1 melawan SSC Napoli dalam Derby del Sole, tetapi Roma hanya finis di posisi ketujuh, sehingga tidak lolos ke kompetisi Eropa.
Pada tanggal 27 Juli 2012, Simplicio bergabung dengan Cerezo Osaka di J1 League. Ia melakukan debut resminya pada tanggal 4 Agustus dalam kemenangan 4-0 melawan Consadole Sapporo.
Pada tanggal 17 November 2009, pada usia 30 tahun, Simplicio mendapatkan cap pertamanya dan satu-satunya untuk Brasil dalam pertandingan persahabatan melawan Oman. Ia masuk sebagai pemain pengganti untuk Felipe Melo di paruh kedua pertandingan yang berakhir dengan skor 2-0 untuk Brasil.
Selain karir sepak bola, Simplicio juga memiliki bisnis di Amerika Serikat. Ia menjadi pemilik tim sepak bola Amerika, Miami Dade FC, dan perangkat lunak Ginga Scout, bersama mantan pemain sepak bola lainnya seperti Emerson, Roberto Linck, atau Roberto Carlos.
Selama karirnya, Fabio Simplicio meraih beberapa penghargaan, antara lain Bola de Prata pada tahun 2002.
Follow