Setelah memenangkan Kejuaraan Dunia 250cc pada tahun 2006 dan 2007, Lorenzo pindah ke kelas MotoGP pada tahun 2008 dengan tim Yamaha pabrikan. Di musim pertamanya, dia meraih gelar rookie of the year setelah finis di posisi keempat di kejuaraan, termasuk meraih kemenangan di Portugal. Sembilan musim yang dia habiskan bersama Yamaha dari tahun 2008 hingga 2016 terbukti sangat sukses, karena dia berhasil meraih gelar juara dunia sebanyak tiga kali pada tahun 2010, 2012, dan 2015, serta finis sebagai runner-up kejuaraan pada tahun 2009, 2011, dan 2013. Jumlah kemenangannya delapan kali dalam musim MotoGP 2013 tetap menjadi yang terbanyak oleh pembalap di kelas utama dalam satu musim tanpa meraih gelar, karena dia hanya berada empat poin di belakang Marc Marquez dalam klasemen akhir.
Lorenzo pindah ke tim pabrikan Ducati pada tahun 2017. Dia mengalami kesulitan di Ducati pada musim pertamanya, hanya meraih tiga podium, dan finis di posisi ketujuh dalam kejuaraan tahun 2017, sementara rekan setimnya dan mantan rival 250cc-nya, Andrea Dovizioso, bertarung untuk gelar juara hingga putaran terakhir di Valencia. Pada musim berikutnya pada tahun 2018, Lorenzo kembali dalam performa terbaik dengan meraih tiga kemenangan di Mugello, Catalunya, dan Austria, serta finis di posisi kedua di Brno. Pindah ke Repsol Honda pada tahun 2019 ternyata tidak beruntung, dan Lorenzo pensiun pada akhir musim.
Dengan 47 kemenangan di kelas utama, Lorenzo menempati posisi ke-5 dalam daftar pembalap dengan kemenangan terbanyak sepanjang masa di kelas utama. Pada tahun 2022, Lorenzo diinduksi ke dalam MotoGP Hall of Fame sebagai Legend resmi oleh FIM. Meskipun telah pensiun dari balapan, Lorenzo tetap aktif dalam olahraga otomotif, berkompetisi dalam Porsche Carrera Cup Italia dengan tim Q8 Hi Perform.
Follow