Sebagai pemain internasional sejak tahun 2009, Lodeiro telah mengumpulkan 60 caps untuk timnas Uruguay. Ia telah berpartisipasi dalam dua Piala Dunia FIFA bersama timnas Uruguay, serta empat edisi Copa América, Olimpiade Musim Panas 2012, dan Piala Konfederasi FIFA 2013, di mana Uruguay berhasil finis di posisi keempat. Lodeiro juga menjadi bagian dari tim yang finis di posisi keempat dalam Piala Dunia FIFA 2010 dan memenangkan Copa América 2011.
Lodeiro memulai karirnya di klub lokal Barrio Obrero sebelum akhirnya bergabung dengan tim muda Nacional Montevideo pada usia 14 tahun. Empat tahun kemudian, pada usia 18 tahun, Lodeiro melakukan debutnya untuk tim utama Nacional. Ia terus menunjukkan perkembangan yang baik dan berhasil mencetak gol pertamanya pada tahun yang sama. Pada tahun 2009, Lodeiro semakin menunjukkan kemajuannya dengan mencetak tiga gol dan beberapa assist dalam Copa Libertadores, membantu Nacional mencapai semifinal turnamen tersebut.
Pada Januari 2010, Lodeiro bergabung dengan AFC Ajax dan bermain bersama rekan-rekannya dari Uruguay, Bruno Silva dan Luis Suárez. Ia membuat penampilan pertamanya untuk Ajax sebagai pemain pengganti pada pertandingan melawan FC Twente pada 7 Februari 2010. Lodeiro berhasil mencetak gol pertamanya untuk Ajax pada pertandingan melawan Go Ahead Eagles dalam KNVB Beker. Ia juga membantu Ajax meraih gelar Eredivisie pada musim berikutnya.
Setelah bermain untuk beberapa klub lainnya, seperti Botafogo, Corinthians, dan Boca Juniors, Lodeiro bergabung dengan Seattle Sounders FC pada musim panas tahun 2016. Bersama Seattle, Lodeiro berhasil memenangkan MLS Cup pada tahun 2016 dan 2019.
Nicolas Lodeiro adalah seorang pemain sepak bola berbakat yang telah meraih banyak prestasi baik di level klub maupun timnas. Ia memiliki kemampuan sebagai gelandang serang yang kreatif dan memiliki visi permainan yang baik. Dengan pengalamannya yang luas dan keterampilannya yang luar biasa, Lodeiro menjadi salah satu pemain kunci dalam timnya.