Karier Santa Cruz dimulai di klub Olimpia, di mana ia bergabung dengan akademi mereka pada usia sembilan tahun. Ia kemudian naik ke tim senior dan melakukan debutnya pada usia 15 tahun pada tahun 1997. Selama bermain untuk Olimpia, Santa Cruz mencetak 13 gol dalam 24 penampilan di Primera División dan membantu klub meraih gelar Primera División pada tahun 1997, 1998, dan 1999.
Prestasi Santa Cruz di level internasional juga tidak kalah gemilang. Ia mencetak tiga gol dalam empat penampilan untuk Paraguay di Kejuaraan Dunia Remaja FIFA 1999 sebelum melakukan debutnya untuk tim nasional Paraguay di Copa América 1999, di mana ia mencetak tiga gol dalam empat penampilan. Setelah itu, Santa Cruz bergabung dengan klub Bundesliga, Bayern Munich, pada Agustus 1999 dengan biaya transfer €5 juta, yang saat itu merupakan biaya transfer tertinggi dalam sejarah sepak bola Paraguay hingga tahun 2019. Di Bayern Munich, Santa Cruz meraih banyak gelar Bundesliga, DFB-Pokal, dan DFB-Ligapokal. Ia juga berhasil memenangkan Liga Champions UEFA 2000-2001 dan Piala Interkontinental 2001.
Pada bulan Juli 2007, Santa Cruz meninggalkan Bayern Munich dan bergabung dengan Blackburn Rovers dengan biaya transfer €5 juta. Di Premier League, ia mencetak 19 gol dalam musim 2007-2008. Pada Juni 2009, Santa Cruz pindah ke Manchester City dengan biaya transfer £17,5 juta. Namun, ia sering dipinjamkan ke klub lain seperti Blackburn dan Real Betis.
Santa Cruz juga mewakili Paraguay dalam tiga Kejuaraan Dunia FIFA, yaitu pada tahun 2002, 2006, dan 2010, serta dalam empat Copa América, yaitu pada tahun 1999, 2007, 2011 (di mana Paraguay menjadi runner-up), dan 2015. Meskipun ia pensiun dari sepak bola internasional pada tahun 2016, Santa Cruz memutuskan untuk kembali pada Mei 2019.
Dengan karier yang sukses di klub dan tim nasional, Roque Santa Cruz telah membuktikan dirinya sebagai salah satu pemain terbaik dalam sejarah sepak bola Paraguay.
Follow