Karier klub Fosu-Mensah dimulai di Ajax sebelum pindah ke Inggris pada tahun 2014. Ia telah bermain untuk tim junior Manchester United di berbagai posisi, termasuk bek tengah, bek kanan, dan gelandang tengah. Debut profesionalnya terjadi pada 28 Februari 2016, saat ia masuk sebagai pengganti Marcos Rojo pada menit ke-55 dalam kemenangan 3-2 melawan Arsenal di Premier League. Pada 19 Oktober 2016, ia menandatangani kontrak baru dengan Manchester United hingga 2020, dengan opsi perpanjangan satu tahun.
Pada 10 Agustus 2017, Fosu-Mensah bergabung dengan Crystal Palace dengan status pinjaman selama satu musim. Ia membuat debutnya untuk Palace dua hari kemudian, kalah 0-3 dari Huddersfield Town. Meskipun kalah, Fosu-Mensah mendapat pujian atas tekelnya pada menit terakhir yang menghentikan Steve Mounié mencetak hat-trick.
Pada 9 Agustus 2018, Fosu-Mensah dipinjamkan ke Fulham selama satu musim. Ia melakukan debutnya untuk Fulham pada 18 Agustus 2018, dalam kekalahan 1-3 melawan Tottenham Hotspur di Premier League, dan bermain selama 90 menit penuh. Pada 13 April 2019, ia mengalami cedera ligamen lutut yang membuatnya kembali ke Manchester United.
Pada 27 Juni 2020, Fosu-Mensah masuk dalam skuad senior Manchester United untuk pertama kalinya sejak 21 Mei 2017 saat ia duduk di bangku cadangan dalam pertandingan Piala FA melawan Norwich City. Pada 16 Juli 2020, ia memulai pertandingan untuk United melawan mantan klubnya, Crystal Palace, menjadi penampilan pertamanya sejak 21 Mei 2017 ketika ia berhadapan dengan Palace di Selhurst Park.
Pada 13 Januari 2021, Fosu-Mensah pindah dari Manchester United ke Bayer Leverkusen. Pada 28 Februari 2021, ia mengalami cedera ligamen lutut lagi yang mengakhiri musim 2020-2021. Pada 15 Januari 2022, Fosu-Mensah tampil untuk pertama kalinya dalam 321 hari, masuk sebagai pemain pengganti di babak kedua dalam kemenangan 2-1 melawan Borussia Mönchengladbach.
Di level internasional, Fosu-Mensah telah bermain untuk tim nasional Belanda pada tingkat U-15, U-16, U-17, dan U-19. Ia juga memenuhi syarat untuk bermain untuk Ghana karena keturunan orangtuanya. Ia pertama kali dipanggil ke tim senior Belanda untuk pertandingan persahabatan melawan Republik Irlandia, Polandia, dan Austria. Ia juga dipanggil lagi ke skuad senior Belanda pada 28 Agustus 2017, menggantikan Kenny Tete yang cedera untuk kualifikasi Piala Dunia FIFA 2018 melawan Prancis dan Bulgaria. Fosu-Mensah melakukan penampilan senior pertamanya untuk Belanda pada 31 Agustus 2017, saat ia masuk dalam starting line-up melawan Prancis dalam kekalahan 0-4.
Di sisi personal, Fosu-Mensah adalah saudara dari Alfons dan Paul, yang juga merupakan pemain sepak bola. Selama karier klubnya, ia telah memenangkan Piala FA pada musim 2015-2016 dan Liga Europa UEFA pada musim 2016-2017 bersama Manchester United.
Follow